Probablemente en Tlalpan se estableció una de las ciudades más antiguas del valle de México. La historia nos remonta al año 700 a.C., cuando una población de origen otomí fundó sobre las faldas del cerro del Ajusco la majestuosa ciudad de Cuicuilco. El desarrollo de esta cultura fue interrumpido aproximadamente en el año 100 a. C., debido a la erupción del volcán Xitle, que cubrió con lava gran parte de la zona.
El nombre del barrio obedece al hecho de que los pobladores de Cuicuilco, a diferencia de los aztecas y xochimilcas, sembraban sobre la tierra y no en chinampas. Tlalpan se compone de dos vocablos de origen náhuatl, tlalli que significa “tierra” y pan que significa “sobre” o su añadido “firme”: “lugar de tierra firme” o "lugar sobre la tierra".
Durante la época colonial, Tlalpan formó parte del Marquesado del Valle, que fue otorgado en 1521 a Hernán Cortés como una recompensa por sus conquistas. Durante ese periodo se establecieron varios conventos, sanatorios y la Universidad Pontificia; asimismo, tuvo lugar la construcción de lo que hoy se conoce como la calzada de Tlalpan, un camino que atravesaba el lago del valle de México para unir al barrio con la ciudad.
Durante la era del progreso, el barrio de Tlalpan fue testigo de varios acontecimientos, entre los que destacan la realización de la primera llamada telefónica a la ciudad de México, que tuvo lugar en la posta telegráfica ubicada en la calle de Madero y la inauguración, en 1900, del tranvía eléctrico, que realizaba su recorrido del Zócalo a Tlalpan en tan sólo una hora.
Luego de haber sido la capital del Estado de México, hoy en día Tlalpan es una de las 16 delegaciones del Distrito Federal. El barrio, ubicado en la parte central, es heredero de varias edificaciones de la época colonial que le dan un carácter pintoresco, además de que en el lugar se concentran diversos espacios culturales de interés.
Plaza de la Constitución: esta plaza se extiende a las afuera del Palacio Municipal, hoy sede delegacional, que data del siglo XIX. El pórtico del palacio destaca por sus murales, en los que se narra la historia del barrio de Tlalpan.
Casa Frissac: ubicada a un costado de la plaza principal, esta belleza arquitectónica del siglo XIX con un marcado estilo porfiriano fue residencia de la familia del expresidente Adolfo López Mateos. Actualmente el lugar alberga una galería de arte y varios espacios acondicionados para la realización de talleres artísticos.
Mercado La Paz: detrás del Palacio Municipal de Tlalpan se halla un mercado tradicional con más de 100 años de existencia, cuya inauguración en 1900 corrió a cargo de Porfirio Díaz. El mercado se construyó con cantera gris proveniente de San Andrés Totoltepec, ladrillo y piedra volcánica extraída de Tlalpan y madera provista por los pueblos del Ajusco.
Parroquia y exconvento de San Agustín: un recinto construido durante la segunda mitad del siglo XVI por los franciscanos, cuya fachada se caracteriza por sus columnas salomónicas y los adornos de estuco con influencia indígena. En el interior, conformado por tres naves basilicales, se pueden encontrar cuadros anónimos de la época novohispana y esculturas de santos y vírgenes que datan de los siglos XVI y XIV.
Casa Chata: un edificio de estilo colonial construido a mediados del siglo XVII, que a lo largo de su historia ha fungido como aduana, Museo Nacional de la Charrería y alojamiento zapatista. Hoy en día, ahí se alberga al Centro de Investigaciones y Estudios Superiores en Antropología Social (CIESAS).
Antigua Casa de Moneda: los bellos arcos invertidos que adornan este edificio guarecieron alguna vez a la Casa de Moneda del Estado de México. Asimismo, fue refugio de la emperatriz Carlota durante su visita a Tlalpan. Actualmente, en el lugar se ubica la Escuela Secundaria No. 29.
Museo de la Historia de Tlalpan: en la esquina de Congreso y Morelos, dentro de una casa construida en 1874, se encuentra el Museo de la Historia de Tlalpan, un espacio en el que se realizan exposiciones pictóricas y se pone a la vista el teléfono que se utilizó para realizar la primera llamada a la capital.
Museo de Sitio de la Zona Arqueológica de Cuicuilco: por el cruce de la avenida Insurgentes y Periférico Sur se encuentra este museo, en el que se hallan figurillas y cerámicas de una de las culturas más antiguas del valle de México.